编者按：

经过三十余年的艰苦探索，以Inclisiran为代表的核酸药物在2018年以后终于进入收获期，开启了新一代颠覆性药物攻城掠地的征程。近两年，核酸药物的发展，在中国也开始形成燎原之势。

在此过程中，中国大型制药企业蠢蠢欲动。此前，齐鲁制药以最高2.85亿美元的价格向掌握着RNA最核心递送（LNP）专利的Arbutus引进了一款小核酸药物，用于治疗或预防乙型肝炎。在今年5月早些时候，已经提交了这一药物的临床试验申请。 

就在今年的5月24日，得益于港澳药械通政策，诺华小核酸药物inclisiran在大湾区完成了首剂注射。

放眼国际，跨国药企也屡屡出手，在去年最后两个月，阿斯利康以最高29亿美元里程碑付款的价格购得了小核酸药物Eplontersen在美国之外的商业化权益，用于治疗一种心脏的罕见病（ATTR）；诺和诺德以33亿美元的价格收购了Dicerna公司的小核酸药物技术平台及针对慢性乙肝、NASH、2型糖尿病、肥胖和罕见病等多种肝靶向药物。

颠覆性的临床效果、已经问世的重磅药物、潜在市场逐渐拓宽和关键技术完成突破，这一切，似乎都在昭示现代制药的第三次浪潮——核酸药物的爆发愈发迫近。

下一步，就是盛夏。

接下来，我们分享一篇关于“小核酸药物”的文章，进一步窥探该领域的前世今生。

从基因水平治疗的颠覆性意义

很少有人注意，“小核酸药物”其实是一个中国概念。

中国的学界和产业界将分子量较小的单链或双链RNA药物称之为“小核酸”，用以和新冠疫苗带火的mRNA技术区分。小核酸的核苷酸数量一般在100个以内，主要包括ASO（反义寡核苷酸）和siRNA（小干扰RNA）两类，ASO在1978年被首次发现，20年后，siRNA所基于的RNAi（RNA干扰）现象也被发现，于是在2006年，RNAi成功为它的发现者赢得了诺贝尔奖。

与传统小分子、抗体药物相区别，小核酸药物作用于基因转录后，蛋白质翻译之前的阶段。它的逻辑直接而“粗暴”：针对致病蛋白质的RNA序列，设计一个与之互补的短RNA链条（小核酸），注射到人体让二者结合，阻止或下调致病蛋白的基因表达；或针对不足的基因表达，参与mRNA剪接进行上调。

简单来说，小核酸药物的分子量介于小分子和大分子之间，不以蛋白质为作用目标，而是靶向更上游的RNA。这种从源头下手的治疗方式带给了小核酸药物很多独特的优势，足以和化药、抗体药并驾齐驱。

首先，小核酸药物让治疗基因缺陷造成的罕见病成为了可能。从逻辑上说，当病因完全出在蛋白质合成的上游，以至于蛋白质没能被成功翻译的时候，无论小分子还是抗体药物都无能为力。

上帝的归上帝，凯撒的归凯撒。基因问题是小核酸药物的领地，小核酸药物也成了孤儿药的摇篮。目前全球范围内获批的14款小核酸药物中，有11款药物获得了FDA或欧盟的孤儿药认证。一个典型例子是杜氏肌营养不良，这是一种基因隐性遗传疾病，传统药物中没有解决办法，而在小核酸药物领域却是目前获批最多的适应证，足有4款之多。

其次，从基因水平开始治疗的第二大优势是面向更大量级的靶点。严格来说，治疗基因缺陷所致的罕见病也是这一优势的延伸。理论上所有基因序列都能成为小核酸药物的作用靶点，而相较之下，目前小分子药物和单抗药物的靶蛋白只占蛋白库的2%左右。

极低的成药靶点比例意味着极低的成药概率和漫长和开发过程，这又体现出小核酸药物在开发方面的优势。例如在小分子化合物发现过程中，发现先导化合物存在极大地偶然性，是一种科学家凭借经验来操作的“手艺活”。

2000年，人类基因组计划的完成构筑了人类生命从编码基因、表达和功能研究的基础。站在巨人的肩膀上，小核酸药物只需要针对靶标基因开发合适的序列就可能成为新的药物，避免了过去的盲目性。比起传统药物的对应工序，确定小核酸药物的靶标序列流程快，耗时短，而且依据碱基互补配对原则设计的RNA序列无疑有着更高的特异性。

重磅炸弹现世，MNC无人缺席

颠覆性技术永远是产业和资本的心头好。

从2006年RNAi获得了诺贝尔奖之后，新的治疗概念很快被科学家变成了下一个临床实践和工业实践的起点。当下Sarepta、Lonis、Alynlam是国际上小核酸药物赛道上三位最头部的玩家，成立时间分别为1980年、1989年和2002年。

诸多优势傍身，加上数十年的技术沉淀，小核酸药物如今已被誉为全球制药领域的第三次浪潮，有实力的玩家和资本面对标的宁可错杀也不会放过。

2016年，FDA批准了渤健和Lonis合作的Spinraza，这是全球首款重磅小核酸药物，用于治疗脊髓性肌萎缩症，这款产品也在2019年初获得了中国的批准。2019-2021三年，Spinraza的平均销售额在20亿美元左右，占到全体小核酸药物市场份额的一半以上。

重磅药物的出现是一个赛道走向繁荣的重要讯号。渤健与Lonis的成功合作羡煞了其他制药巨头，纷纷开始寻觅好的标的。2019年底，诺华以近百亿美元收购了一家名不见经传的小公司The Medicines Company，为的就是之前提到的长效降脂产品inclisiran。这一颠覆性的临床效果的药物实际由“小核酸三巨头”中的Alnylam研制，只不过被The Medicines Company取得了全球独家权利。

inclisiran得益于siRNA特有的递送技术，第一针和第二针的给药间隔为三个月，随后每一针的给药间隔可以长达六个月，而这大概率还不是小核酸药物的极限，从技术理论来看一年一针也完全可能。

2020年，作为全球顶尖的资本方，美国规模最大的上市投资管理公司黑石集团也以20亿美元重仓进入Alnylam，很大程度上也是通过inclisiran看到了小核酸药物的无限潜力。

Inclisiran不仅代表了极高的患者依从性，更显示出了小核酸药物有着突破罕见病这一天花板的能力。一边是孤儿药，另一边是慢性病，潜在市场的变化是从水沟到大海的跨越。如果说渤健的孤儿药Spinraza可以成为20亿美元的产品，那么慢病领域，其他MNC有理由相信他们将可能创造出百亿美元的重磅炸弹。

2016年渤健、Lonis的Spinraza获批是行业走热的一个新的起点，据Frost & Sullivan统计，从2016年到2021年，全球小核酸药物市场规模从1千万美元暴增到32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。

连续五年的夸张增长背后，能看到不仅是渤健和诺华在积极布局。阿斯利康、强生、罗氏、辉瑞、礼来、拜耳、安进、再生元……Inclisiran出现后的今日，几乎可以从任意一家国际巨头的管线或合作项目中发现小核酸药物的踪迹。

核心递送瓶颈已完成技术突破

小核酸药上一次这样被国际巨头垂爱还是在2006年。彼时诺奖的背书激起了MNC对小核酸药物的热情，但化学修饰和免疫毒性问题很快帮行业恢复了冷静，最终递送问题则令他们集体绝望。

很多人眼中，小核酸药物真正走上正轨其实始于2014年。因为这一年，Lonis和Alynlam公布了足以支撑整个行业发展的递送技术GalNAc。

GalNAc的原理是将小核酸药物与一个化学分子相连,该化学分子可以特异性与一类细胞表面受体结合,从而携带小核酸到达目标细胞。相当于为小核酸药物进入细胞找了一名被门卫信任的中介。

这项技术对小核酸药物来说有着如同再造的意义。

历史总是螺旋式上升，2006年诺奖花落RNAi之后。默沙东便以11 亿美元收购了小核酸药企Sirna，罗氏花费10亿美元同Alnylam签订了小核酸药物的合作协议。但随着研究深入，药企巨头们发现进展并没有想象中顺利。

一方面，小核酸过分脆弱，在体内极易被核酸酶降解，化学修饰孤木难支；另一方面，小核酸具有免疫毒性，极容易给带给人体严重的副作用。

2009年，首款被 siRNA 治疗指南批准获得临床研究的Bevasiranib因免疫毒性问题对受试者造成了视力不可逆的损伤，被迫终止了Ⅲ期临床试验，研发企业Acuity 因此蒙受了巨大损失。不稳定和免疫毒性，二项问题的解决方案都指向了一个安全、有效的递送系统，而这种系统在当时并不存在。

于是从2010年到2014年期间，看不到希望的罗氏、辉瑞、雅培等巨头纷纷割肉止损，丢掉了已投入以十亿美元为计算单位的小核酸研究项目。默沙东更像是戏剧般地“自杀”在了“解放前夕”，他在2014年以不到20%的价格像处理垃圾一样，将此前收购的Sirna资产拱手让给了Alnylam。这之后不久，Alnylam和lonis就几乎同一时间发表了有关GalNAc技术的论文，赋予了小核酸药物在全球范围内的第二次生命。

有了疫情的铺垫，递送对于基因药物而之难已是老生常谈，目前上市的14款小核酸药物中，仅采用了LNP与GalNAc两种递送技术，这代表着虽然候选方法众多，但经过临床验证的非此即彼。

LNP是mRNA目前最主流的递送技术，虽然同属核酸药物，但mRNA并不算“小”。对于小核酸药物而言，通常认为至少在肝病领域，GalNAc开发的递送策略比LNP更有优势。

GalNAc偶联的核酸分子量较小，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且可以起到一种缓释效果，作用时效长达数月，降脂神药inclisiran的长效便得益于此。此外，由于GalNAc高效靶向肝脏，所以可以降低药物剂量，起到降低副作用的效果，而且与LNP相比,基于GalNAc开发的产品也更容易规模放大生产。

目前已知基于GalNAc策略递送的唯一不足在于，与GalNAc相匹配结合的去唾液酸糖蛋白受体仅在正常的肝实质细胞特异性高表达，而在肝癌细胞上则表达降低，因此GalNAc递送系统难以用于肝癌治疗。

这是一项缺憾，却并不致命。2018年全球第一款siRNA药物Patisiran以LNP递送技术获批上市以来，之后上市的siRNA药物都采用了基于GalNAc的递送策略，显示出作为支撑小核酸药物发展的关键技术，已经逐渐成为一种趋势。

国际上小核酸的热度已经蔓延到了国内，但GalNAc为Alnylam和lonis带来巨大潜力的同时也为仍在门口观望的玩家竖起了极高壁垒。所幸，国内一些企业早有准备。

瑞博生物和圣诺医药是中国小核酸制药产业的起点，现在已经成为领军企业。如果以这类标志性企业的诞生来做衡量标准，中国小核酸药物的历史大约不足世界的一半，而且全球14获批款小核酸药物中并没有一款来自中国企业。但这并不妨碍中国小核酸制药产业正良性发展，而且值得期待。

来源：亿欧