近日，专注于超灵敏测序的基因组学和分子诊断公司阅尔基因（NuProbe Global）与癌症智能诊断明星公司C2i Genomics宣布达成战略合作，双方将共同开发基于人工智能算法和靶向富集突变技术的MRD监测产品并进行商业推广。该战略合作将结合C2i Genomics的人工智能（AI）驱动的癌症智能平台和阅尔基因的底层特异核酸扩增技术，在中国和美国为制药和诊断领域提供高价值的服务。 

另外，作为该项合作的一部分，阅尔基因和C2i还将进行分子检测和软件产品的共同开发。这些产品将对癌症突变热点、微卫星不稳定性（MSI）和基因融合的额外信号富集扩展入传统的全基因组文库制备中。通过结合全基因组信号整合和对癌症突变热点、MSI和基因融合的超灵敏检测，这将大大改善癌症筛查和微小残留病灶（MRD）监测的临床表现。

两家公司合作开发的产品将通过阅尔基因在中国进行制药和诊断服务的商业化，并通过阅尔基因的分子检测试剂盒和C2i的癌症智能云平台在世界其他地区进行商业化。  

据统计，我国每年有400万人被诊断出患有癌症。2020年，中国占全球所有癌症相关死亡人数的30%。中国是世界上增长最快的基因组学检测市场之一，尽管测序技术在诊断、疾病监测和精准治疗方面能力突出，在中国进行了肿瘤相关测序检测的癌症病例只有5%。 

MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，当肿瘤患者接受了手术以及辅助治疗等根治性治疗之后，体内可能还存在少量肿瘤细胞会进入血液，肿瘤细胞释放出肿瘤循环DNA（ctDNA），对患者进行术后或治疗后的ctDNA检测。MRD阳性意味着癌症治疗后血液中可检测到来自肿瘤的DNA；阴性结果表示癌症治疗后未检测到残留（剩余）病灶。实体肿瘤领域，基于ctDNA指导的MRD，优于传统的临床或影像学方法鉴定出有肿瘤复发的患者。 

2021年，中国发布了首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》，在NGS的技术要求标准中提出能够稳定检出丰度≥0.02％的ctDNA。然而，由于NGS的抽提、建库流程中不可避免存在DNA损失，达到这一灵敏度结果对DNA input（起始量）要求很高，在实际操作中往往意味着要抽取患者几十ml的血液，在临床应用场景上存在客观困难。 

通常的液体活检通过只对部分携带已知基因突变的DNA序列进行深度测序，从而发现ctDNA。然而，这一策略的局限在于肿瘤释放的ctDNA数量很少，ctDNA的丰度被证实会限制深度靶向测序结果，因为ctDNA的低起始量和采样随机性阻碍了深度靶向测序的灵敏度。如果只是寻找携带已知基因突变的几个特定DNA序列，有可能因为这些序列的数目太少而无法监测到肿瘤细胞的存在。 

C2i Genomics采用了不同的策略路线，利用低深度全基因组测序（35X），寻找与肿瘤相关的包括passenger突变、SNV、CNV在内的成百上千个序列特征，汇集所有这些序列的信号，让这种策略可能获得更高的灵敏度。该公司利用核心的机器学习算法来区分健康细胞和肿瘤细胞之间在基因组数据上面的区别，从而减少测序错误带来的干扰。同时，基于标准化WGS的ctDNA检测启用的简化工作流程可能为大规模临床应用铺平道路。该技术路线在2020年6月的Nature Medicine上已得到证实。论文显示，在接受手术或者免疫疗法治疗的60名癌症患者中，即使肿瘤相关序列在ctDNA中的比例小于10万分之一，这一技术也能够发现MRD的存在。而传统的深度测序技术的灵敏度在比例小于千分之一时就受到影响。

图1：研究成果发表在Nature Medicine

cfDNA的低起始量限制了深度靶向测序检测ctDNA的灵敏度但可以被全基因组突变整合所克服。 

2021年初，C2i Genomics完成由Casdin Capital领投的1亿美元B轮融资。在2021年6月份，C2i Genomics宣布与新加坡基因检测服务提供商NovogeneAIT Genomics（诺禾致源与AIT Biotech的合资企业）达成合作，将在东南亚市场推出基于C2i人工智能技术平台的MRD检测产品，并授权NovogeneAIT在东南亚地区提供该产品和服务。 

BDA技术是阅尔基因的专利技术，是一种独特的基于PCR的突变富集技术。BDA技术通过在PCR扩增循环中创造性的热力学设计，可有效降低野生型扩增效率，扩大低频突变信号，能够检测变异等位基因频率（VAF）低至0.01%的单碱基突变。对于Ci2采用的低深度WGS检测，BDA技术有助于大大强化热点突变尤其是低频突变的检出能力，确保C2i的低深度WGS测序实现MRD监测的高灵敏度和高准确性。作为平台型技术，BDA可以广泛应用于PCR、一代毛细管测序、二代高通量测序、三代单分子测序、核酸质谱等各类分子诊断平台。2021初，阅尔基因完成了4200万美元的A轮融资。

阅尔基因美国创新中心负责人张宇博士表示：“C2i Genomics先进的云平台和最先进的算法为阅尔基因的超灵敏测序技术提供了巨大的协同作用，结合两家公司的独特能力，将为更精确的癌症筛查和监测提供一种新的技术和简化的工作流程，实现更细微的洞察能力，并有可能开发出反映癌症动态的疗法。”

C2i基因组学公司联合创始人兼首席执行官Asaf Zviran表示：“C2i建立在创新、打破全球界限和改变癌症管理现状的基础上，我们发现阅尔基因是我们技术创新和全球产品扩张愿景的天然合作伙伴，我们将一起为全球的癌症诊断、研究和护理制定新的标准。”